遗传性血色沉积病如何治疗

遗传性血色素沉着病是一种以铁过度沉积导致组织损伤为特征的遗传性疾病。临床表现包括全身症状、肝脏病变、心肌病、糖尿病、勃起功能障碍及关节病。可根据血清铁蛋白水平、铁含量及转铁蛋白饱和度升高以及基因检测进行确诊。治疗通常为连续性静脉放血。
遗传性血色沉积病的病因
遗传性血色病有4种类型，1至4型，取决于基因的突变。

• 1型：HFE (human homeostatic iron regulator) 基因突变
• 2A型和2B型（青少年血色素沉着症）：HJV（2A型，血幼素BMP辅助受体）及HAMP（2B型，铁调素抗菌肽）基因突变
• 类型 3：突变 TFR2 (转铁蛋白受体2)基因
• 4A型和4B型（铁转运蛋白病）：4A型（铁转运蛋白的输出功能减弱）和4B型（铁转运蛋白对铁调素的抵抗）中SLC40A1（溶质载体家族40编号1）基因均发生突变
  

其他罕见的遗传性疾病可引起肝脏铁过载，但临床症状常以其他器官功能衰竭所引起的症状和体征为主（如，低转运蛋白血症或无转运蛋白血症引起的贫血，或无铜蓝蛋白血症所引起的神经障碍）。
尽管不同类型的发病年龄有很大差异，但铁过载的临床结局在所有类型中都是相同的。
1型遗传性血色病
1a型是经典的遗传性血色病，也称为HFE相关性血色病，超过80%的病例是由纯合C282Y突变引起的。1a型在男性中更为常见。1b型血色病由C282Y/H63D复合杂合突变引起，仅在0.5%至2%的受累个体中导致临床上显著的铁超载。纯合子H63D或S65C突变不会导致临床显著的铁过载，但可能在临床上表现为血清铁蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度升高。该病为常染色体隐性遗传，在北欧血统中，该病的纯合子频率为1:200，杂合子频率为1：8。C282Y和H63D突变在非洲血统的人群中不常见，在亚洲血统的人中罕见。有血色病临床特征的患者，83％是纯合子。然而，原因仍不明确的是，通过基因频率所预测的疾病表型（临床疾病）不常见。
2型遗传性血色素沉着症（青少年型血色病）
2型遗传性血色病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由HJV基因的突变引起，影响血幼素蛋白（2A型），或由HAMP基因的突变引起，该基因直接编码铁调素，一种由肝脏产生并参与铁稳态的肽类激素（2B型）。其常出现在青少年中。
3型遗传性血色病（转铁蛋白受体2 [TFR2]突变性血色病）
转铁蛋白受体2（TFR2）编码一种控制转铁蛋白饱和度的蛋白，它的突变可导致一种罕见的常染色体隐性遗传的血色病。
4型遗传性血色病（铁转运蛋白病）
4型遗传性血色病大多发生于南欧血统的人群中。该病由SLC40A1基因常染色体显性突变导致，影响铁泵蛋白，一种铁转运蛋白，与铁调素的结合能力。在4A型疾病中，铁调素的产生是正常的，但铁转运蛋白的输出功能降低，导致细胞内铁储留和血浆铁水平降低，转铁蛋白饱和度正常或降低，以及血清铁蛋白水平升高。在4B型疾病中，铁转运蛋白对铁调素产生抵抗，导致铁过载，因为铁转运蛋白对铁调素的调节作用无反应，从而造成细胞内铁过度向血浆中输出4A型疾病通常发生在40岁以上的成年人中，仅造成有限的器官损害，而4B型疾病可发生于任何年龄，并具有更高的器官损害风险。
转铁蛋白缺乏症（低转铁蛋白血症/无转铁蛋白血症）及铜蓝蛋白缺乏症（无铜蓝蛋白血症）
在转铁蛋白缺乏时，被吸收的铁进入门静脉系统不与转铁蛋白结合而沉积于肝脏中。由于转铁蛋白缺乏，转运至红细胞生成部位的铁减少。
铜蓝蛋白缺乏时，因铁氧化酶缺乏导致Fe2+向Fe3+转化缺陷；该转化是铁与转铁蛋白结合的必要步骤。转铁蛋白结合的缺陷损害了铁从细胞内的储存部位转运到血浆的运输，从而导致铁在组织中沉积。
遗传性血色病的症状和体征
无论铁过载的病因和病理生理学如何，铁过载的临床后果是类似的。
专家曾经认为，除非发生显著的器官损害，否则不会产生临床症状。然而，器官损害是缓慢隐匿的，而乏力及非特异性的躯体症状常发生较早。例如，肝功能障碍可以表现为疲劳、右上腹痛及肝肿大。铁过载和肝炎的实验室检查异常常先于症状出现。
在1型遗传性 (HFE)血色病中，症状与铁沉积最严重的器官相关（见表遗传性血色素沉着症的常见表现）。在男性患者中，早期的症状可能是性腺铁沉积所致的性欲减退和勃起功能障碍。葡萄糖耐量异常或糖尿病是另一常见首发表现（“青铜色糖尿病”）。有些患者可表现为甲状腺功能减低。
肝脏疾病是最常见的并发症，并可能进展为肝硬化；约20%～30%的肝硬化患者可进展为肝细胞癌。肝脏疾病是最常见的死亡原因。 肝酶升高是 1 型血色病患者最常见的实验室异常之一。
心肌病伴心功能衰竭是第二常见的致命性并发症。色素沉着（"青铜糖尿病"）和迟发性皮肤卟啉病很常见，症状性关节病也很常见，特别是在手部，导致的放射影像学表现类似于骨关节炎和焦磷酸钙沉积病（伴软骨钙化）。最常累及第二和第三掌指关节。
在 2型 血色病中，症状和体征包括进展性肝肿大和性腺机能减退。2A型（基因突变HJV）和2B型（基因突变HAMP）的临床表现相似。
在3型血色病中，症状和体征与1型（HFE）血色病类似。
血色素沉着症(皮肤色素沉着过度)
在4A型血色病中，表现为前10年血清铁蛋白升高，转铁蛋白饱和度正常或降低；在患者20岁和30岁时，转铁蛋白饱和度进行性增加。其临床表现比1型疾病轻，伴有轻度肝功能异常，且矛盾的是，还伴有轻度贫血。4B型疾病可以在任何年龄发病，并且与4A型相比，器官损伤的风险更高。
遗传性血色病的治疗
放血疗法
根据《默沙东诊疗手册》的表述，对于有临床表现、血清铁蛋白水平升高（特别是水平>1000 ng/mL [＞1000 mcg/L]），或转铁蛋白饱和度升高＞45%的患者，应接受治疗(1)。无症状患者仅需定期（如每年）临床评估及血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白饱和度、肝酶检测。
放血疗法是最简单最有效的去除过多铁的方法。放血疗法可延缓肝纤维化向肝硬化的发展，有时甚至可逆转肝硬化而延长生存期，但其不能防止肝细胞癌的发生。每周或隔周放血约500mL（约含250mg铁），直至血清铁蛋白水平降至50-100ng/mL（50-100mcg/L）。放血治疗（每周或隔周）可能需要持续数月（例如，若每周去除250mg铁，需40周才能去除10g铁）。铁水平正常时，可间歇放血维持铁蛋白水平在50-100 ng/mL之间。
糖尿病、心肌病、勃起功能障碍和其他性继发性临床表现按指征进行处理。因铁过载导致晚期纤维化或肝硬化的患者应每6个月进行一次肝细胞癌筛查，包括肝脏超声和血清生物标志物，如甲胎蛋白。
患者需平衡饮食，但没有必要限制含铁食物的摄入（如红肉、动物肝脏）。仅允许适度饮酒，因为酒精可以增加铁的吸收，且大量饮酒也会增加肝硬化的风险。应避免补充维生素 C，因为它们会增加十二指肠对铁的吸收。
4型血色病的患者对强度较高的放血治疗耐受性差；需定期监测血红蛋白水平和转铁蛋白饱和度。
转铁蛋白缺乏和铜蓝蛋白缺乏的治疗是试验性的；如，由于这些缺乏症的患者通常患有贫血，故铁螯合剂的耐受程度好于放血疗法。
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