性别、疼痛与大脑

      大约15年前，几项有关疼痛的脑影像学研究发现，施加于躯体的伤害性刺激会导致丘脑、基底神经、小脑、岛叶、初级和次级感觉皮层、前扣带回以及前额叶皮层等许多区域的激活。自此，运用功能成像方法研究疼痛的文献数量呈指数增长。使用“脑功能成像或PET或fIⅥRI”等关键词与“疼痛”结合对Me“ne进行搜索，可以检索到多达1131篇文献。但是如果再加上“性别”一词，则只能检索到30篇文献。
    乍看之下，难以理解只有少量的影像学研究关注性别与疼痛的关系。事实上许多临床疼痛更多地
影响女性，这是众所周知且有大量文献记载的。Ka．renBerkley曾经撰写过一篇非常经典的综述性文章，其中提到在所调查的78种临床疼痛疾患中，有一半以上是女性敏感的，只有不到l／3是男性敏感的。汇总分析也证实，女性对疼痛更为敏感。也就是说，男性报告不痛的刺激，女性报告有痛；男性和女性都觉得痛的刺激，女性主观感受到的程度更强。据此我们可以作一个小的推论：女性较男性更易发生疼痛疾患，其原因在于女性对痛觉的敏感性更高，而这种敏感性可能由于不同性别对感觉刺激的神经心理反应不同所致。
      虽然这个推论很简单，但是其中的细节复杂得惊人。有数不胜数的因素可以影响疼痛，这也是疼痛的生物．心理．社会模式被普遍被接受的原因之一。疼痛的生物一心理一社会模式理论是基于几种观点提出的，核心是个体对事件的情绪或行为反应会受到他对事件和环境的评价的影响。生物．心理．社会模式引入了除生物因素之外的心理和社会因素，这些因素可能会减轻或增加最终的痛觉体验。因而，由于激素水平、判断标准、身材胖瘦、皮肤厚度、血压、社会期望、认知水平、刺激方法以及心理素质等方面的差异，人们对同样强度的刺激产生了不同程度的痛觉体验。考虑到众多的影响因素，对于伤害性刺激的性别差异就不不足为奇了，而且由于个体差异的存在，使得性别差异被忽略不计了。
Berk-1ey对这一领域总结道：“对于实验性躯体伤害刺激，与男性相比，女性有更低的反应阈值，更强的辨别能力，更高的疼痛评分，以及更低的耐受能力。但是，这些差异很小，且只存在于某些刺激形式，易受环境
影响”。
·    国外医学动态·我们都很乐观地期待脑功能成像技术能够提供清晰的结果来阐释性别对疼痛的影响。1998年，Paulson及其同事发现，对于伤害性热刺激，女性被试的左侧前额叶、前部岛叶和丘脑，以及男性被试的右侧前额叶有激活。2002年，Derbyshire研究小组报告激光刺激引起女性被试扣带皮层膝部和腹侧部活动增强，而男性的顶叶、前额叶、岛叶和次级感觉皮层活动增强。2000年，Beman及其同事报告直肠扩张刺激导致男性被试岛叶活动增强，这与N止bo伍等的研究一致，但与后来Kem等报告的结果相反。最近Mouhon及其同事证实，与男性相比，伤害性热刺激引起女性初级感觉皮层、前扣带皮层以及前额叶活动减少，该结果与Derbyshire以及Paulson的结果有所不同。
       差异并不奇怪，因为性别和感觉体验本身都很复杂。1637年，Descartes报道了一个实验，在
实验中他去除了公牛眼睛后部的组织，并且将眼睛安置在一个快门里，允许光线进入眼睛的前部。他看见了一个倒转的图象呈现在一张薄纸上，而这张纸的位置就是动物视网膜的位置。这说明眼睛是一种类似照相机暗箱的东西。因此，DescaItes证明了视觉的物理起源，但是由于我们所看到的不是颠倒的世界，因此，他拒绝认为视觉仅仅是眼睛和脑物理活动的结果。在《the secondMeditation》一书中，Descanes解释道，感知觉的产生既非视觉也非触觉的作用，而是意识的直觉。有序的、可量化的光线通过暗箱到达意识领域，但是并没有停滞或淹没在意识里。人类在感觉体验中自我定位，但并不仅限于此。我们对于自身位置和感受的直觉与感觉相联系，但并不是消融于感觉之中。对于物理刺激，我们不只是作出反射性的反应，而是运用判断，因此我们的体验会因判断而改变。物理刺激可以是静态的，但我们的意识所提取出的体验或意义是动态的。正弦波的说话声对这种现象给予了一个很好的解释。
当我们第一次听到一个正弦波的句子，它听起来象口哨声或尖叫声，而当我们在正常谈话中听到这个句子时，它就变成了可以接受的。同理，对于相同的物理刺激，我们的判断、脑活动以及主观体验可以是不同的。因此，任何主观认为的性别差异都会很容易影响感觉体验，包括痛觉。
       性别不仅仅是特性的区别，而且是一个文化的概念，它位于生物体的最高层面，人们对此具有高度的一致性和普遍的认同感。大脑对伤害性刺激的处理过程很可能存在巨大的性别差异，想要证明这种差异，需要很大的志愿者样本来排除其它的影响因素。但是，开展大样本的功能性磁共振成像研究或其它脑成像研究花销大，耗时多，而且从专业的角度讲并不总是有利的。最佳的方法是能够将伤害性刺激变为可操控的，使男性和女性产生不同的痛觉体验，这种方法要超越仅仅对刺激强度的控制。实例包括控制镇痛性因素、消除对刺激的适应等，这样就会在刺激强度不变的情况下引发惊人的痛觉体验的变化。这些变化反映了因性别不同而产生的下行抑制机制的不同，这对于研究是非常有利的。
由于痛阈的性别差异的临床意义并不显著，因此考虑新的实验方法很重要。尽管女性对疼痛刺激
的反应高于男性，但总的看来这种差异并不大。相比之下，女性对于疼痛疾患的易患性远高于男性，发生疼痛的女性患者远远多于男性。女性的这种疼痛高发性可能与其较高的痛觉敏感性有关，但是痛觉敏感性的差异相对很小使得这种关联性令人怀疑。
       能存在分离的机制分别控制女性对疼痛的高敏感性和高患病性。Berkley在其文章中描述了三个可能的导致疼痛性别差异的原因，这或许能够解释女性的高度易患性。第一，阴道提供了病原菌入侵的渠道；第二，女性具有独一无二的性激素周期变化；第三，男性与女性性激素(雌二醇、孕酮、睾酮)水平的差异。本文作者又补充了第四条，即男性与女性的文化差异会影响其感觉体验，包括痛觉。性激素能够影响疼痛，这一点已经有研究报道。
例如 ，动物研究表明，与雌性鼠相比，雄性鼠有更 的阿片介导的应激镇痛效应。雌激素被认为是抑制应激镇痛从而导致性别差异的原因。最近，Zubieta及同事证明，当疼痛发生的时候，女性的丘脑前部、腹侧基底神经节以及杏仁核的mu-阿片受体结合力较男性有显著增强。类似的研究表明，在女性月经周期的雌激素水平降低期，其丘脑、伏核和杏仁核的内源性阿片激活程度降低。
与脑功能成像研究相似，激素研究也充满了疑惑与不一致的意见。如果雌激素抑制阿片介导的应
激镇痛，那么在月经周期的低雌激素阶段，内源性阿片的活动应该是最活跃的。但SmitII及其同事的研究结果正好相反。有研究表明，男性和女性在急性痛状态下对于阿片的反应不同，证据是K受体激动剂喷他左辛对女性疼痛表现出更强的镇痛效应。最近的研究认为，某些类型的慢性痛也与内源性阿片活动的改变有关。但是，该项研究没有到考虑性别的影响，因此阿片活性与性别之间关系的研究仍然限于急性痛模型，用于解释慢性痛症状尚需谨慎。尽管生物学差异可以合理地解释痛觉体验的性别差异，但是，心理和文化因素也应考虑在内。男性和女性社会角色的定义虽不象以前那样清晰，但女性仍然承担着大多数的家庭重担。这些差异如何导致疼痛疾患的发展或恶化还不清楚，但是可以肯定的是，当负担过于沉重的的时候，会增加她们患抑郁或其它情绪障碍的风险，继而增强躯体感受。半数以上的临床抑郁患者报告有疼痛，甚至轻度抑郁症患者，其疼痛发病率也比常人高出一倍。
此外，有研究者认为，强调以病人为中心以及推广健康与疾病的社会模式可能都源于许多患者自述
有病而事实上没有明显的客观症状。这种情况属于心理社会问题，包括人格破裂、情感替代等，这些情绪症状难以阐明，但或许可以在医学上认定的慢性疾病中找到可能的解释。原本健康的人却表现出了一些躯体症状，此时可被诊断为疾病，这就为社会心理应激提供了意义。女性更容易处于这种诊断的风险，因为她们在社会地位上处于相对劣势，这种地位置她们于社会角色冲突之中，导致其经常为了自己或者孩子去看医生。研究这些文化和主观因素存在方法学上的困难，因为它们难以量化。社会角色的变化、身体疾患和情绪异常都有着深刻的主观特征，很难用经验来证明。如何用脑成像研究来解释这些主观因素仍然是个难题。
很显然，男性和女性是不同的。不一样的处理方式很可能影响我们对于痛觉的体验。简单的差异
如身材和皮肤厚度或许可以解释对相同物理刺激产生的不同痛觉体验。从更复杂的水平来看，不同的神经细胞群和阿片受体密度可以解释痛觉敏感性的差异。但是这些差异能否以及如何解释女性临床疼痛疾患的高发病率仍然是一个问题。更多、更大型的研究能提供一条光明的道路，对性别差异的内源性镇痛机制和脑机制的研究还有很多空白。很多其它因素(包括心理和文化差别)很可能是疼痛体验和表达上存在性别差异的原因。利用现代脑成像技术研究这些因素也许有时会效果显著，但并不总是能够看到效果的。如何利用现有的技术去综合研究所有影响疼痛和性别的因素仍然面临极大的挑战。

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