耐药性癫痫的最新进展

      全球有五千万癫痫患者，而其中22.5%为耐药性癫痫。这些患者发生受伤、过早死亡、精神障碍的风险更大，生活质量也非常不好。为了提高他们的生存质量，以香港中文大学的P.K为首的学者们回顾了耐药性癫痫领域的最新进展，一起来看看吧.
一、定义及危险因素
      关于耐药性癫痫，国际抗癫痫联盟最近提出了一个公认定义，它包含两个层次。第一个层次提供了一个评估疗效的方法，将其分有效、失败和不确定三类。第二个层次根据第一个层次的分类标准，将耐药性癫痫定义为应用两种(或更多)恰当的抗癫痫药物，合理、足量的治疗(无论是单一抑或联合用药)后，结果失败的癫痫。而预示耐药性的风险因素则包括病程初期癫痫频繁发作以及出现明确的的病因(通常为器质性病变)，尤其是海马硬化。
二、发病机制假说
      根据病因及药物作用靶点的不同，耐药性的机制也多种多样。年龄似乎也有关系，年长者治愈率通常更高。主要耐药机制大致分为以下几类，但它们尚未在儿童患者身上得到证实。
      1、药物无法到达作用靶点：即“转运体学说”，它认为癫痫灶中逆浓度梯度将物质从胞内排出的外排转运体的过表达引起了耐药现象。比如脑内毛细血管内皮细胞上的P-糖基蛋白，它将胞内外源性物质泵回血管腔中，以保证血脑屏障的完整性并减少药物在脑内的沉积。研究发现，耐药性癫痫患者脑内的P-糖基蛋白及其他外排转运体的表达均有升高。但P-糖基蛋白排出药物的作用能否达到引起耐药性的程度？这一直个具有争议的问题，也是这个假难以令人信服的重要原因。
      2、药物作用靶点改变：“靶点假说”认为细胞上抗癫痫药物作用靶点的改变会导致患者对治疗的敏感性降低。研究发现，在抗卡巴西平的颞叶癫痫的患者脑中，卡马西平不能阻断海马齿状颗粒细胞中的快速钠电流，这大概是因为编码神经元钠离子通道的α2亚基的SCN2A基因的多态性使机体对作用于钠离子通道的药物产生了耐药性吧.但是这些改变一定能使以这些受体为靶点的抗癫痫药的作用减弱吗？又是通过怎样的机制呢？这些悬而未解的问题成为限制此学说发展的一大软肋。何况，它也不能解释为何有些患者对具有不同机制的多种药物耐药。
      3、药物与真正的靶点“失之交臂”：现有的抗癫痫药大多只用于控制癫痫症状，而很少真正作用于癫痫的发病机制。比如，在某些癫痫患者的脑内发现了多种与神经元的兴奋和抑制有关的离子通道和受体的自身抗体，一般的抗癫痫药对这些患者通常不起作用，免疫治疗可能有效，却尚无定论。关于癫痫发病机制还有许多其他假说，比如线粒体氧化供能异常，神经元甚至神经胶质细胞间通过缝隙连接的电耦合等，这些假说都指引着未来药物发展的道路。
三、治疗原则
      1、除外假性耐药：假性耐药，是指癫痫的潜在病因未得到正确治疗致使症状得不到控制的现象，在确定为耐药前，必须排除这种情况。许多原因都会引起这种现象，其中最常见的是诊断错误，比如迷走神经性晕厥，心律不齐，代谢障碍，以及某些具有发作性症状的神经系统疾病（如一过性缺血发作和偏头痛）等等，都可能出现类似癫痫的表现。精神因素所致的耐药性癫痫也不少见。此外，对药物的药理特性、药代动力学特点、临床适应症的认识不到位或者药物剂量不恰当，都会导致假性耐药的发生，甚至会加重病情，比如苯妥英、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平、氨己烯酸、硫加宾、普加巴林会加重失神发作及肌痉挛发作。生活方式及行为习惯也有影响，比如患者依从性不好、嗜酒、嗑药、睡眠剥夺、压力过大等等。
      2、一般治疗：一旦确定为耐药性癫痫，便要制定一套合理的个体化治疗方案。首先.，有必要告知患者在治疗初期，癫痫症状可能不会完全缓解，癫痫发作时可能有意外死亡的风险；恰当的预防措施也必不可少，比如夜间监控；此外，有些症状常与耐药性癫痫伴随出现，比如焦虑、抑郁、认知及记忆障碍，医师必须识别出这些症状并给予正确治疗；必要时，还可以采取手术等非药物治疗方案。值得一提的是，新格兰杂志的附录上提供了一张详尽的诊疗流程图，感兴趣的话可以下载来看。
      3、联合治疗：林林总总的抗癫痫联合用药方案令人眼花缭乱，要有力证明某种方案效果好还真是不容易。比较推荐的有丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗部分发作及全身发作(三级证据)，以及丙戊酸盐联合乙琥胺治疗失神发作(四级证据)和拉莫三嗪联合托咪脂治疗多种癫痫类型(四级证据)。目前较为推崇的策略是联合不同作用机制的药物。动物实验证明，联合应用作用机制相同的两种药物，其疗效不及作用机制不同的两种药物。早有学者提出，联用两种钠离子通道阻滞剂的疗效并不好，而Deckers等学者却发现，钠离子通道阻滞剂联合GABA样作用的药物似乎具有非常不错的疗效。此外，联用两种钠离子通道阻滞剂还极有可能出现神经毒性，比如眩晕、复视、共济失调等。
      4、药物治疗的新进展：近2年来，2种新型钠离子通道阻滞剂，拉科酰胺(美国和欧洲)及eslicarbazepine(欧洲)已被批准用于成人部分发作性癫痫的治疗；卢非酰胺对婴幼儿及儿童的Lennox-Gastaut综合征有效；氨己烯酸在美国已被批准用于成人复杂性部分发作的辅助治疗及1月到2岁幼儿的婴儿痉挛症的治疗；欧洲则批准二氧苯庚醇用于治疗Dravet's综合征；瑞替加滨，一种钾离子通道开放剂，最近被美国和欧洲批准可作为成人难治性癫痫部分发作的辅助用药。还有一些尚处于三期临床试验中的药物，如brivaracetam、perampanel等。
      5、非药物治疗：既然药物治疗效果不好，何不选择其他治疗方法呢?比如：
1)手术：一旦患者被确诊为耐药性癫痫，一定要及早评估能否进行手术治疗，尤其是一侧海马硬化或具有其他可切除灶的患者。手术方式多种多样，常见得有前颞叶切除术、病灶切除术(如胶质瘤、血管畸形等病灶)。有时即使MRI未发现明显病灶，只要功能影像学提示异常，仍可手术切除。
2)姑息治疗：如果无法切除癫痫病灶，也可打断痫样放电的重要传播途径，即进行姑息治疗。比如胼胝体切开术、多处软脑膜下横线为切断术以及半球切除或功能性半球切除等。
3)迷走神经刺激器：在上胸部置入脉冲发生器，通过向迷走神经放电来控制癫痫的方法已成为12岁以上患者的耐药性部分发作性癫痫的辅助治疗方法。
4)生酮饮食：用于儿童耐药性癫痫，似乎对所有类型都有效。
      6、新兴治疗方法：治疗耐药性癫痫的技术正在蓬勃发展着，不少新兴方法浮出水面。目前较为成熟的包括一些高科技颅内外装置。比如一种颅内装置，通过向双侧丘脑前核发送编码好的电流信号来控制癫痫，已被FDA认可并推荐；另一种处于三期临床试验中的设备可以探测到脑内的痫样放电，并向放电灶发送电刺激以打断病灶的异常电活动。还有一些不太成熟的技术，比如立体定向放疗、干细胞治疗、基因治疗等，也很有前景。
      7、补充和替代疗法：补充和替代疗法包括西医范畴之外的一系列医疗保健理论、措施、药品等。不管是否出于治疗癫痫的目的，这些疗法在癫痫患者中应用广泛，但迄今为止，尚无有力证据证实它们对癫痫有效。相反，某些“天然药品”甚至还对癫痫患者有害。比如用于增强认知功能的“银杏叶”，由于具有肝药酶诱导作用而使血中苯妥英及丙戊酸的浓度下降，甚至还会使癫痫恶化。广泛用于缓解抑郁症状的“圣约翰草”也不例外。但也不能一概而论，某些天然药物便已在动物实验中表现出抗痫功能，不过要进入临床却还有漫漫长路要走。

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